一、病理生理

PA-IVS的胎儿由于缺乏右室的前向血流，所有体循环的静脉血均经心房间交通进入左房和左室，因此左心容量负荷加重。右室压力与三尖瓣反流程度相关，如果反流程度较轻，右室则保持小、肥厚和高压力，最后可能会形成明显的心肌窦样间隙和冠状动脉瘘。由于三尖瓣的前向血流少，CPS-IVS、PA-IVS后期会发展成右心发育不良，进而影响胎儿心内结构及体(肺)血管床的正常发育，右心室发育不良可以进一步导致有效血液循环的减少，造成右室流出道的纤维性闭锁、三尖瓣发育不良以及冠状窦隙的形成，甚至引起胎儿心衰、水肿、自发性流产或胎儿死亡[4,6]。

异常的右室冠状动脉血流是PA-IVS的另一特征。正常时由于右室压力较低，在收缩期和舒张期血流均是通过右冠状动脉系统。在PA-IVS的情况下，右室压力显著升高，使得冠状动脉血流减少，这将导致心肌尤其是心内膜下区域慢性缺血。如果冠状动脉系统和右室窦隙间存在交通，则形成心内的右侧环状分流，使静脉血不通过体循环而直接进入右房，这条通路是右室→心肌内冠状窦隙→冠状动脉→冠状静脉→冠状窦→右房→右室。在PA-IVS后期严重的病例中，由于冠状动脉缺乏来自主动脉的前向血流，冠状循环完全依赖右室，形成右室依赖冠状动脉循环(right ventricular dependent coronary circulation，RVDCC)，完全由低氧合血供应，预后差。

二、技术方法的临床应用

随着超声影像技术的迅速发展，在妊娠早期即能较准确诊断心脏结构畸形[7]。在体外循环下进行心脏畸形的纠治，建立正常的血流动力学，使胎儿心脏和体(肺)血管床得以正常发育，应该是胎儿严重心脏畸形干预的理想模式，但是胎儿体外循环导致的胎盘功能不良、胎儿发育迟滞甚至胎儿早产、死亡等一系列问题至今尚无可靠的解决方法[8,9]。无须进行体外循环的FCI则在很大程度上避免了这些问题。

自从1991年Maxwell等[10]报道了第一例宫内心脏介入治疗病例，至今已相继报道超过200例的临床病例，但其中仅23例为胎儿PA-IVS及CPS的宫内肺动脉球囊成形术[5,11,12,13,14,15,16,17]。由于报道的病例少，这些病例的诊断、治疗和随访资料非常珍贵，因此有相关研究者建立了国际胎儿心脏介入注册(International Fetal Cardiac Intervention Registry，IFCIR)数据库，旨在通过国际多中心合作，更好、更快地积累FCI的经验，促进FCI技术发展[16]。

在美国波士顿儿童医院的一项研究中，Tworetzky等[11]在2002年7月至2008年2月期间对10例患有PA-IVS的孕中期(孕21～28周)胎儿实施了宫内肺动脉球囊成形术。介入手术前，孕妇给予全身麻醉，胎儿经肌肉施用芬太尼、阿托品和肌松药等，在超声引导下调整胎位到最佳位置后导管经皮心脏穿刺至右室流出道，扩张闭锁或者严重狭窄的肺动脉瓣，若胎位不佳，则选择剖腹后经子宫心脏穿刺至右室流出道。在10例PA-IVS胎儿宫内介入手术中，前4例手术失败，随后6例胎儿闭锁的肺动脉瓣均被成功打开，并且相比于未接受治疗干预的PA-IVS对照患儿，手术成功的6位胎儿在三尖瓣环、右心室和肺动脉瓣环等方面的生长发育情况均有明显的改善。在这项研究前4例失败的手术中，前两例是因为导丝无法穿过肺动脉瓣，第三例是由于胎位不理想并且孕母拒绝剖腹调整胎位导致导管无法到达右室流出道，第4例为胎儿术中血流动力学不稳定造成的。由于右室流出道是打开闭锁肺动脉瓣的必经之路，所以对右室发育不良引起流出道狭窄、短小和扭曲的处理是宫内肺动脉球囊成形术技术的难点所在。不同病例的情况有所不同，但是Tworetzky等[11]总结认为扩张闭锁的肺动脉瓣的最佳选择是用19号导管进入右室流出道之后应用22号的"Chiba"针头打开闭锁或狭窄的肺动脉瓣膜。

在其余报道的13例宫内肺动脉球囊成形术中，12例手术取得技术成功，仅1例PA-IVS患儿手术失败，虽然手术成功的患儿出生后仍需要及时地接受肺动脉扩张治疗，但是双心室循环的建立和预后有了较大程度的改善，孕妇的不良反应也非常少见，证实了孕期行宫内肺动脉球囊成形术的可行性和有效性。并且有研究认为由于肺动脉球囊成形术中对冠状动脉的影响较小，PA-IVS患儿对FCI的耐受性要优于主动脉瓣狭窄的患儿[17]。另外，由于宫内心脏介入治疗技术的特殊性，宫内肺动脉球囊成形术技术的熟练掌握需有一个学习曲线，必须经过足够的动物实验才能在人体实施。

目前报道的人体宫内肺动脉球囊成形术都是经皮或者剖腹后经子宫直接心脏穿刺至右室流出道途径，该途径较简捷，直接穿入心脏后可进行相关操作，但是容易引起一些并发症，如心动过缓、心包出血、血液动力学异常，甚至引起心脏破裂导致胎儿死亡。在报道的23例宫内肺动脉球囊成形术中，2例(8.7%)发生胎儿死亡，2例(8.7%)出现出生后死亡，8例(34.8%)出现胎儿血流动力学不稳定(主要包括心动过缓)，10例(43.5%)出现胎儿心包积液或积血，1例(4.3%)出现导丝折断，除以上出现的胎儿并发症外，并无孕母并发症的报道。另外，该途径对胎位有较高的要求，如胎位不理想需行剖腹手术以取得最佳穿刺位置，而剖腹手术又增加了全麻中孕妇的风险。在最近的一项动物实验研究中，Edwards等[18]通过经皮经肝脏途径对15例胎羊进行了宫内肺动脉瓣介入干预，成功率高达87%。此研究中，导管在超声的引导下穿过孕羊的腹壁和子宫壁进入胎羊的腹腔，根据位置选择穿刺肝左静脉或者肝右静脉，进入胎羊的静脉系统后，将导管鞘进一步送至肝静脉和下腔静脉的连接处，导丝通过导管依次进入下腔静脉、右心房、右心室、右室流出道直至肺动脉瓣。这种经肝脏途径可以避免直接对心脏的穿刺，减少了心包出血和心脏传导系统损坏的发生率，虽然可能引起肝脏出血，但可以通过用线圈或者明胶海绵栓塞肝被膜与肝静脉间的肝实质通道来降低肝脏出血的风险[19,20]。在此研究前，有文献报道在孕羊上经肝脏途径行宫内心脏介入手术[21,22]，证实了该技术的可行性。该技术途径虽然能避免大部分直接经心脏穿刺途径引起的并发症，但是在应用到人体之前还有一些问题未得到解决，其中最关键的是正常胎儿的肝静脉直径大小目前尚无明确研究结果，仅附近的静脉比如静脉导管和肝内脐静脉的直径大小有过报道[23,24]。未知的肝静脉直径限制了导管型号的选择，甚至目前可能无适合胎儿肝静脉的导管，所以介入器械的发展对经肝脏技术途径应用至临床有较大的影响。

由于需要进行FCI的病例(PA-IVS、左心发育不全综合征等)发病率较低，FCI技术起步较晚、难度较大，不仅涉及胎儿，也同样要考虑孕母的安全性以及伦理学问题，该领域近年来的研究进展较为缓慢。FCI技术尚未完全成熟，还存在许多未知的领域，仍需要广大儿科医生的不断深入研究和探索，以期FCI技术成熟运用到临床，促进我国优生优育工作的持续和健康发展。

三、病例选择

合适的病例选择是限制胎儿宫内介入治疗发展最重要的因素之一，适应证的制定至关重要[16,25]。PA-IVS患儿宫内介入治疗的主要目的就是促进右心的发育和功能恢复，保证其在出生后能成功建立双心室循环。所以理想的病例选择应该主要考虑以下几个因素：(1)患儿不接受宫内治疗出生后发展为单心室循环的可能性；(2)患儿接受宫内治疗后改变右室生长发育的可能性；(3)宫内介入治疗技术成功的可能性[11]。

与左心室发育不良不同，右心室发育不良的严重程度差异很大。轻度的右心室发育不良出生后经球囊扩张形成术后绝大部分可恢复双心室循环，而最严重的是右心室依赖性冠状动脉的形成，预后差，死亡率高，因此宫内介入干预的时机选择显得尤为重要。右室流出道和半月瓣的发育是一个渐进的过程，在发育的前20周，心脏生长的速度是最快的[26]。如果严重的肺动脉瓣狭窄发生在前14周，胎儿在第20周就会出现明显的心室发育不良和心功能下降，如果严重的半月瓣狭窄在近20周甚至是孕晚期才出现，那么疾病的进展速度将会减慢[27,28]，提示早期诊断的严重肺动脉瓣狭窄甚至闭锁若不及时干预，生后手术的成功率低，如果肺动脉闭锁的发生是在孕晚期，手术时间的选择则相对宽松。

以往研究者常通过心血管整体评分(cardiovascular profile score，CVPS)[29,30,31,32]系统评价胎儿的心血管功能，CVPS是较为完善的胎儿心血管功能半定量评价指标，由胎儿水肿、心脏大小、心脏功能、脐静脉和静脉导管血流频谱以及脐动脉血流频谱组成，每个项目2分，总分10分，CVPS≤7分和显著的跨三尖瓣或半月瓣血流压力梯度被认为是胎儿肺动脉瓣球囊成形术的病例选择标准[1]。

但是CVPS更多的是预测胎儿心衰的发生和发展，并不能准确地反映胎儿右室的功能情况。三尖瓣环的Z评分被认为是单心室或者双心室循环预后的可预测指标之一，低于－3分的患儿出生后建立双心室循环的可能性极低，此外PA-IVS患儿三尖瓣环的Z评分还可以用来评估最终适合双心室循环修复的解剖结构[25]。因此对于三尖瓣环Z评分呈进行性降低的患儿应尽早进行宫内介入干预。对于右室流出道纤维肌性闭锁的患儿，宫内介入治疗可能不是一个理想的选择，因为该类患儿的肺动脉瓣很难辨认，并且大多数伴有冠状动脉畸形和严重的右室发育不良，即使接受宫内介入治疗预后往往极差。目前较权威的PA-IVS宫内心脏介入治疗的患儿入选标准来自美国波士顿儿童医院心脏研究中心：(1)膜性肺动脉闭锁伴有可见的肺动脉瓣叶或膜部，无收缩期开放，彩色多普勒超声显示无血流通过肺动脉瓣；(2)室间隔完整的或者高度限制性的室间隔缺损；(3)右室发育不良，三尖瓣环Z评分低于－2分伴有可辨认的缩小的右心室[11]。宫内心脏介入治疗领域近十几年取得了一系列的突破，但是在如何选择合适的PA-IVS胎儿方面还需进一步的研究。

总之，孕期宫内心脏介入治疗严重的肺动脉狭窄或PA-IVS在技术上是可行的，成功地打开闭锁的肺动脉瓣有助于宫内胎儿的右心室、三尖瓣和肺动脉瓣等继续发育，提高出生后建立双心室循环的可能性。但将其成功应用到临床之前还存在两大难点：首先是受病例数量的限制，大型的多中心随机双盲对照临床试验很难开展，很难制定出统一、详细、规范化的病例选择方案，并且缺乏患儿术后的远期随访资料，该技术的远期安全性尚属未知；另外存在技术难点，目前报道的人体宫内肺动脉球囊成形术都是通过直接心脏穿刺到右室流出道途径，但该途径较简捷，直接穿入心脏后可进行相关操作，但是容易引起一些并发症，比如心动过缓、心包出血、血液动力学异常，甚至引起心脏破裂导致胎儿死亡，虽然经肝脏途径可以有效避免这些并发症，但对操作技术和介入器械又有更高的要求，目前还停留在动物实验阶段。虽然PA-IVS的宫内心脏介入治疗具有良好的前景，但是不恰当治疗带来的风险也不容忽视，在应用到临床之前必须经过充分的利益、风险平衡。

文章来源：中华儿科杂志

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